Du bliver hele tiden tændt og slukket – det hedder epigenetik, og uden det var du død | Carlsbergfondet
Til projektoversigt

Du bliver hele tiden tændt og slukket – det hedder epigenetik, og uden det var du død

Grafik: Jesse Jacob & Sara Houmann Mortensen

Menneskets grundopskrift finder vi i dna’et. Men dna er ikke nok i sig selv – for at livet skal kunne udvikles i al sin variation, kræver det et styresystem. Noget, der sørger for, at de rigtige gener tændes og slukkes på de rigtige tidspunkter. Epigenetik, kalder man det, og da man for omtrent 25 år siden opdagede, hvor komplekst og dynamisk det er, fik forskerne virkelig travlt.

Af Mikkel Vuorela og Johanne Pontoppidan Tuxen fra Dagbladet Information

Læs også artiklen hos Dagbladet Information

Der er varmt og fugtigt og mørkt, og pludselig sker det her: En lillebitte celle møver sig ind i det lækre, tykke lag, der omgiver en 85.000 gange større celle, og nyt liv opstår. En sædcelle har forenet sig med en ægcelle. Mandens dna finder kvindens dna, og de forener sig til noget fuldstændig unikt.

Og så går det stærkt.

Inde i cellekernen bliver dna’et kopieret, og cellen deler sig i to celler med nøjagtigt det samme dna. Som igen kopierer deres dna, deler sig og bliver til fire. Som bliver til 16 og til 32, der poser uden på hinanden og efterhånden ligner et brombær, og efter ganske få dage begynder celler at opstå, som ikke helt ligner de første celler. En anelse forandrede er de. Miljøet inde i dem er ikke helt som det, der var i den første celle, og som dagene går, og cellerne bliver til tusinder og millioner, opstår voldsomt forskellige typer celler: Nogle ligner tråde og sørger for at sende nervesignaler rundt i den spæde krop, andre celler er formet som stave og sidder i øjet, andre igen bliver til de kortlivede hudceller eller til blodrensende leverceller eller til knogler eller til hår, og tilsammen danner de 220 forskellige typer celler til sidst et lille menneske.

Men alle cellerne har én ting til fælles: De indeholder præcis det samme dna. Og alligevel er de endt med at blive så vanvittigt forskellige.

For selv om dna er blevet kaldt livets molekyle, selv om det er grundbogen til mennesket, og her vores gener sidder, så er dna ikke nok i sig selv. For at vi ikke ender som én stor klump helt ens celler, kræver det, at noget andet overtager styringen. En kontrolmekanisme, som tænder og slukker for forskellige gener og får cellerne til at specialisere sig.

Epigenetik, kalder vi styresystemet, og det er fuldstændigt essentielt – ikke bare for, at vi bliver udviklet fra foster til menneske, men også for vores overlevelse.

Hvad 1.000 marmorkugler fortæller

Midt under Anden Verdenskrig gik en britisk videnskabsmand rundt og grublede. Ikke over gru og død, men over det absolut modsatte: livets udvikling. For det var dét, der interesserede Conrad Waddington: Mysteriet om den ene celle, og hvordan den bliver til en hel, kompleks organisme. Der måtte være noget, tænkte han, der regulerede, at cellerne udvikler sig i helt bestemte retninger.

Waddington forestillede sig, at man stod på toppen af et landskab, der skrånede let, og som var fyldt med forhøjninger, dale og fordybninger, og kastede 1.000 marmorkugler ud. Hver af dem ville følge sin egen vej ned over landskabet, men på et tidspunkt ville kuglen blive fanget af en fordybning og fortsætte ad den uden mulighed for pludselig at hoppe over til en anden fordybning og derved blive til en anden slags celle. Der måtte være et eller andet i cellens eget miljø, tænkte han, som bestemte over generne, og som gav cellen en form for ’hukommelse’. Han kaldte det epigenetik.

Det må siges at være tidligt, han kom på dén idé. Det var lige omkring de år, man fandt ud af, at gener overhovedet holder til på dna-molekylet, og først i begyndelsen af 1950’erne, at to unge forskere kunne afsløre dna’ets struktur.

Det var da også først næsten 20 år efter, Waddington havde navngivet epigenetikken, at en af hans elever, Mary Lyon, kom på sporet af, hvordan den tager sig ud i praksis.

Hvordan man gør gener tavse

Det er noget af en pakkeopgave, der foregår i hver eneste celle: Dna-molekylet er voldsomt langt, to meter i alt, og eftersom det skal kunne være inde i en cellekerne på cirka ti mikrometer, bliver det viklet rundt om nogle proteiner, som hedder histoner, så det fylder mindst muligt uden at filtre sammen. Dna’et er opdelt i enheder – i lange separate strenge, som vi kalder kromosomer. Vi arver 23 kromosomer fra vores mor og 23 fra vores far, der sætter sig sammen i par, og som findes i hver eneste af kroppens cellekerner. Men hvor de 22 kromosomer er parvis ens, kan det 23. par bestå af forskellige kromosomer. Det er det, som bestemmer, om du er en mand eller en kvinde. Er du mand, har du fået et X-kromosom fra din mor og et Y-kromosom fra din far, men er du kvinde, har du fået et X-kromosom både fra din mor og fra din far. Og det kan blive til noget forfærdeligt rod.

På dna’et sidder generne nemlig som bogstavkoder, der fortæller cellen, hvordan forskellige proteiner skal laves. Og proteiner er vigtige – det er dem, som udfører langt de fleste opgaver i din krop: opbygger dine muskler, sørger for, at ilt bliver transporteret rundt i blodet, er involveret i hjernens opbygning og er en forudsætning for dine tankeprocesser. I din krop har du mange hundrede tusinde forskellige proteiner, men i hver enkelt celle er det vigtigt, at der er netop den rette mængde. Og eftersom kvinden har to X-kromosomer, ville hun potentielt få dobbelt op af de proteiner, som generne på X-kromosomet koder for.

For at omgå det problem har naturen fundet på en snedig manøvre, og det var dén, Mary Lyon opdagede i begyndelsen af 1960’erne: Cellen kan slukke for det ene X-kromosom. Altså slukke det helt. Det bliver ikke slettet, faktisk er generne på dna-molekylet stadig intakte, men det bliver gjort tavst. Vi kalder det X-inaktivering.

Her var altså et konkret eksempel på det, som Waddington havde forestillet sig i noget mere abstrakte baner: styresystemet i funktion. Og den mekanisme, skulle det vise sig, er ikke kun essentiel for, at vi er i live. Hvis det, der styrer den epigenetiske regulering, bliver ændret, kan det føre til stort set alle kendte sygdomme og død.

Kludder i genkammeret

Isabel Peña Rømer går gennem laboratoriet på Københavns Universitets biomedicinske center BRIC og åbner et skab.

"Her er mine leukæmiceller," siger hun og ryster en lille flaske med noget, der ligner tranebærsaft. Med den anden hånd løfter hun en petriskål uden noget umiddelbart synligt indhold: "og her er mine hjerneceller".



Som sådan er cellerne ikke ’hendes’. De kommer fra kræftsyge patienter og bliver nu dyrket i laboratoriet, hvor molekylærbiolog Rømer forsøger at dykke ned i forståelsen af, hvordan de virker. Nu lægger hun leukæmicellerne under mikroskopet og udbryder en tilfreds lyd. Cellerne ser flotte ud. De er fine, runde og skinnende, ikke rynkede og døde, selv om de stadig er ved at komme sig over at have været frosset ned, mens hun har været på ferie. Nu skal hun rydde halvdelen af dem væk og gøre plads, så de andre har rum til at dele sig. For det er det, de gør: deler sig. Det er derfor, hun  er interesseret i dem. Isabel Peña Rømer arbejder på tre forskningsprojekter, og de handler alle tre om kræft.

"De her celler kan dele sig uendeligt, fordi de er syge," siger hun.

I rigtig mange sygdomme er det epigenetikken, den er gal med. Der er gået kludder i de processer, som tænder og slukker for generne, og for nogle celler får det dem til at glemme at stoppe med at dele sig. En normal celle deler sig måske 50 gange, og så begår den selvmord. Men en kræftcelle når ikke til den erkendelse: Den fortsætter med at dele sig. Det kan have forskellige årsager for forskellige typer af kræft, men for nogle af dem handler det altså om, at epigenetikken ikke fungerer, som den skal.

Nu skal vi helt ind

Hvis du nu tænker, at du så småt er ved at have fattet epigenetik, tager du fejl. For vi skal længere ind. Vi skal helt ind i cellekernen og se på, hvad det egentlig er, som foregår der.

Når der bliver tændt eller slukket for et gen, bliver der sat en lille kemisk forbindelse uden på dna’et eller på histonerne – de proteiner, som dna-molekylet er viklet omkring. Den kemiske forbindelse fungerer som et signal for nogle af cellens molekyler. Enten signalerer den ’stop’ eller ’værsgo at aflæse’. Og hvilke signaler, der er sat på hvilke gener, varierer, alt efter hvilken celle vi taler om, og hvor i sin udvikling cellen er. Hele tiden bliver de små forbindelser sat på eller taget af, og det er sådan set sundt nok. Det er først, når der går kludder i det, at det kan føre til sygdom og død.

Det er forskellige enzymer, der tænder og slukker for generne ved at sætte de små forbindelser på eller tage dem af igen. Men det er ikke længere siden end 1996, at det for første gang lykkedes forskere at finde og isolere et enzym, der gør netop det. Og så eksploderede forskningen i epigenetik.

Siden da har man fundet flere og flere enzymer og proteiner, der spiller en rolle i forhold til at styre aflæsningen af dna’et. Man forsker i behandlingsformer, der kan gå ind og tænde og slukke specifikke gener og derved forhåbentlig kurere sygdomme. Man undersøger, om gener kan reprogrammeres, og så har man fundet ud af, at det ikke kun er sygdomme, der kan ændre på epigenetikken. At den måde, vi lever på, hvad vi spiser, hvilket miljø vi lever i, de hændelser vi bliver udsat for, kan sætte sig på dna’et og påvirke, hvilke gener der er tændt og slukket, hvilke proteiner der bliver lavet i vores kroppe og i sidste ende, hvordan vi fungerer.

Og når dét er tilfældet, så ligger den næste tanke snublende nær: Hvis noget, vi oplever, kan lagre sig på dna’et, vil det så også sige, at det vi spiser, det vi gør, de traumer vi udsættes for, kan påvirke vores gener og nedarves til vores børn og børnebørn?

Nedarvede traumer?

Det var nedrigt af nazisterne, da de i efteråret 1944 blokerede for fødevarer til den nordlige del af Holland. Folk døde i tusindtal, nogle måtte ty til birkebark og opgravede tulipanløg for at få lidt kalorier. Sulten ændrede stofskiftet. I deres kroppe blev gener tændt og slukket, alt efter hvilke arbejdsopgaver kroppen kunne undvære, og hvilke der var fuldstændig nødvendige for at overleve.

At befolkningen blev mærket af den oplevelse er ikke mystisk. Men hvad forskere i 1980’erne og 1990’erne studsede over var, at det så ud til, at også børn og børnebørn af de sultende blev påvirket – flere end gennemsnittet led af overvægt og hjertesygdomme og endda skizofreni.

Med epigenetikken var der pludselig åbnet for helt nye horisonter. Hvis konsekvenserne af en hungersnød kan nedarves, vil det så også sige, at traumer efter voldtægt og tortur kan? At en usund livsstil kan? At miljøet kan påvirke nedarvningen i generationer? En del nyere studier tyder på, at ja, det kan det.

Problemet er bare, at selv om forskningen i nedarvede traumer altid får store overskrifter i medierne, så bliver den mødt med større skepsis blandt en del videnskabelige fagfæller. Vi ved ikke, om de ændringer, man registrerede blandt de hollandske efterkommere, skyldes epigenetik, eller om de er et resultat af at være vokset op med et sæt traumatiserede forældre. Hvad vi til gengæld ved, er, at alle de epigenetiske mærker på forældrenes dna bliver slettet i de allertidligste stadier af fosterudviklingen. 

Der findes dog enkelte forsøg med mus, der tyder på en vis epigenetisk nedarvning af pelsens farve – resultater, som er spændende, men som vi ikke forstår til bunds.

Hvad der derimod er sikkert, er, at epigenetikken er fuldstændigt grundlæggende for, at vi kan udvikle os fra en enkelt stamcelle og blive til hele komplekse organismer, der kan handle aktier på børsen og mase en mælkekarton flad, inden den kastes i skraldespanden.

"Helt basalt er det vildt," siger Isabel Peña Rømer og trækker et par blå plastichandsker på i laboratoriet på BRIC, "at en celle kan blive til et menneske med ét hoved, to arme og to ben."

Hun går ud i et baglokale og henter nogle små plasticbægre. Gør klar til at lave sin forsøgsopstilling for måske at komme lidt nærmere en forståelse af, hvad der sker inde i de kræftsyge celler.

"Det er jo mind blowing," siger hun. "Epigenetiske processer styrer så meget, og vi forstår så lidt."

Læs med i næste uge når der gøres status over 350 års forskning i kroppens mest gådefulde organ - hjernen

Kilder: Professor i molekylærbiologi Kristian Helin, ph.d.-studerende i molekylærbiologi Isabel Peña Rømer, professor i klinisk medicin Thomas Werge. Bøger: Siddhartha Mukherjee: ’Genet’. Bill Bryson: ’En kort historie om næsten alt’. Desuden podcasten ’24 spørgsmål til professoren’ med Lone Frank og Kristian Helin fra den 22. april 2017

Gå til oversigten for hele artikelserien