Molekylet, der kom ind fra kulden

Epidemier og katastrofer, der skaber død og ødelæggelse, har det også med at kaste nye løsninger og idéer af sig. Et spørgsmål om simpel overlevelse. Noget, som typisk accelererer udviklingen af allerede eksisterende viden inden for bestemte fagområder. Sådan har det også været med corona-pandemien, som for alvor medførte fokus på de såkaldte mRNA-vacciner (messenger-RNA). Effektive vacciner, der blev udviklet, klinisk testet og produceret på et lille år og udbredt til millioner af mennesker.

Hvad der for lægmand var en næsten helt ufattelig medicinsk bedrift og for nogle direkte mystisk, var ikke så overraskende for de forskere, som i årtier har undersøgt RNA-molekylernes vifte af egenskaber. Flere mRNA-vacciner mod for eksempel ebola, influenza, rabies og Zikavirus var allerede udviklet og klinisk testet i årene op til Covid-19.

RNA er betegnelsen for de molekyler, der oversætter genetisk information fra vores DNA til protein i vores kroppe. Vacciner af typen mRNA er altså - enkelt sagt - vacciner kodet til at sende besked til kroppens proteinfabrikker om, at de skal producere antistoffer mod bestemte former for virus.

RNA er ofte blevet betegnet som en slags ’mellemmand’, en budbringer. Netop den opfattelse, at det havde en slags underordnet funktion – at det var en art bydreng i forhold til DNA - gjorde det i årevis svært at arbejde med RNA og få opmærksomhed, mener den amerikanske biokemiker Thomas Cech.

Han har beskrevet RNA som en slags ’biokemisk baggrundssanger’, som knoklede ubemærket afsted, mens DNA var divaen og forsangeren, der tog al opmærksomheden. Altså indtil pandemien og mRNA-vaccinerne for alvor ændrede på tingene.

Professor Jørgen Kjems fra Aarhus Universitet har mindst 40 års erfaring med at arbejde med RNA-molekyler og nanoteknologi. Han har flere gennembrud bag sig inden for området og vurderer, at man takket være presset for at udvikle corona-vaccinen blev sparet for 5-10 års møjsommeligt forskningsarbejde.

“Forskningen med RNA lå lidt stille i 00’erne – man kunne ikke rigtig lykkes med at få RNA det rigtige sted hen. Men så kom corona-pandemien og sparkede gang i det hele igen. Skalaen af udviklingen er typisk blevet sammenlignet med perioden omkring den første månelanding, der krævede en massiv forskningsindsats for at få Apollo sendt i luften i 1969. Det program kastede igen en masse vigtige sidegevinster af sig som for eksempel små computere,” forklarer han.

Fra vacciner til generel sygdomsbehandling

Verden over fortsætter forskere nu arbejdet med RNA og dets mange forskellige funktioner og muligheder med fornyet opmærksomhed.

I sit laboratorium knyttet til det tværfaglige iNANO Center ved Aarhus Universitet arbejder Jørgen Kjems og en række kolleger med RNA-molekylerne i forhold til sygdomsbekæmpelse og medicinudvikling.

Arbejdet sker i to store projekter, CellPAT - Centre for Celluar Signal Patterns, og RNA-META. Jørgen Kjems står i spidsen for begge, henholdsvis finansieret med millionbevillinger fra Danmarks Grundforskningsfond og Novo Nordisk Fonden. CellPAT kigger overordnet på, hvordan celler taler til hinanden og omverdenen med øje for potentiel udvikling af medicin til autoimmunsygdomme som gigt og sklerose. Udvikling af medicin til stofskiftesygdomme som diabetes og åreforkalkning udforskes i RNA-META.

Fokus er blandt andet på at forstå, hvordan RNA-makromolekyler bliver transporteret gennem diverse biologiske barrierer i kroppen som cellemembraner. Den viden skal bidrage til, at man fremover kan udvikle mere målrettede og effektive typer af RNA-medicin, der også har færre bivirkninger.

Takket være en bevilling fra Carlsbergfondet har forskerne kunnet erhverve en meget kostbar scanner, en såkaldt Newton 7.0-scanner, hvormed man kan se celler, proteiner og kemiske forbindelser inde i levende dyr i 3D. Det sker ved brug af infrarødt lys, der kan oplyse vævet - noget som et mikroskop, som ellers bruges til at studere livet i celler, ikke kan klare.

Selve scanneren er ikke af en størrelse, der kan rumme en giraf eller en zebra. Det drejer sig mere beskedent om en bordscanner, hvor der er plads til op til fem laboratoriemus eller tre rotter.

Indsigten, scanneren kan levere, er dog langtfra beskeden. Den er afgørende for at se og forstå makromolekylernes vej i kroppen.

“Vi sætter en ’lampe’ på de molekyler knyttet til en bestemt medicin, som musen har fået sprøjtet ind i kroppen. Vi lægger musene til at sove inde i scanneren og lyser på dem med infrarødt lys. Molekylerne lyser tilbage med fluorescerende lys, som har en lidt anden farve. På den måde kan vi via scanneren og farverne se, om medicinen går det rigtige sted hen. Det kan for eksempel dreje sig om at nå en tumor eller om at nå ud til et led med gigt,” forklarer Jørgen Kjems.

Pakket ind i fedt

I denne fase af forskningen er det ifølge Kjems ikke så vigtigt, hvilken sygdom det drejer som om. Mere at forskerne kan se, at medicinen kan dirigeres det rigtige sted hen.

“For os handler det i denne fase om teknikken: at finde og udvikle nogle gode metoder og værktøjer, der fører medicinen det rette sted hen i kroppen,” understreger Kjems.

At det overhovedet er muligt at bruge syntetisk RNA i kroppen, uden at det angribes af vores immunsystem, skyldes blandt andet tidligere opdagelser fra de amerikanske forskere Katalin Karikó og Drew Weissman. De fandt ud af, at mRNA kunne manipuleres og leveres til menneskeceller, uden at immunforsvaret genkender det som noget fremmed. Deres gennembrud, beskrevet i en videnskabelig artikel i 2005, lå dog stille hen nogle år. Indtil opdagelsen fik luft under vingerne, og de i 2023 fik Nobelprisen i kemi for deres arbejde.

RNA er dog ret skrøbelige molekyler. Udviklingen inden for nanoteknologi har dog gjort det muligt at sende RNA-molekylerne ind i cellerne. Ved at ’pakke’ dem ind i en slags boble af fedtpartikler kan de nå frem uden at gå i opløsning inden målet. Men det er stadig en udfordring at lede de ustabile molekyler det rette sted hen.

Ingen er i tvivl om RNA-forskningens store potentiale. Forskere har identificeret flere end 100.000 kendte genetiske sygdomme, der handler om defekte proteiner. Alle de sygdomme kan man i princippet behandle med RNA-medicin, eksempelvis ved at RNA programmeres til at producere en korrigeret version af det defekte protein.

Med RNA-arbejdet er der også håb om, at man kan udvikle nye typer mRNA, der kan udtrykke protein i meget længere tid. Til det udvikler forskerne videre på såkaldte cirkulære RNA-molekyler, som vil kunne virke som mere effektive vacciner end de gængse lineære RNA-molekyler.

“Med en almindelig lineær mRNA, som udtrykker et fluorescerende protein, kan vi se den udtrykt i cellen i én dag, når vi kigger på musene i scanneren. Når proteinet afkodes fra et cirkulært RNA, kan vi se det udtrykt i mere end en uge, hvilket ville kunne betyde en mere langvarig beskyttelse fra RNA-vacciner,” forklarer Jørgen Kjems.

Brobygning mellem fag er vejen frem

Den amerikanske biokemiker Thomas Cech, der sammenlignede RNA med en komplet overset biokemisk baggrundssanger, der knoklede i skyggen af DNA-divaen, fik Nobelprisen i 1989 for sin forskning i RNA. Siden 2000 er der givet i alt 11 Nobelpriser for RNA-relaterede forskningsgennembrud. Møjsommelige opdagelser, som fordelt over årtier har været forudsætningen for, at man nu er dér, hvor en ny medicinudvikling er på trapperne. Som for eksempel i RNA-META-centeret ved Aarhus Universitet.

Forskerne på Jørgen Kjems’ laboratorium har baggrund i mange forskellige fag, fra biokemi til molekylærbiologi og nanovidenskab. Tværfaglighed har da også altid været en rød tråd i hans eget virke og forskningsliv.

“Jeg tror på, at det virkelig interessante arbejde og de spændende opdagelser befinder sig i mellemrummene mellem fagene. Jeg har selv bevæget mig fra kemi til fysik, så til biologi og nu til nanomedicin,” fortæller han. Dermed bidrager han også til at bygge bro mellem de forskellige fag og mellemuniversitetet og lægemiddelindustrien. 

Videnskabshistorier er produceret af Videnskab.dk for Carlsbergfondet.